Somatik hipermutasyon
Somatik hipermutasyon veya SHM, edinilmiş bağışıklık sisteminin bir parçası olarak, sistemin yabancı cisimlere (örn. mikroplara) karşı durmasında görev alan hücre içi bir mekanizmadır. İlginlik olgunlaşmasının ana bileşenlerinden biridir.
![](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/6/6a/B_cell_activation.svg/230px-B_cell_activation.svg.png)
SHM, bağışıklık sisteminin, yabancı yapıları (antijenleri) tanımakta kullandığı almaç gruplarını çeşitlendirir ve bağışıklık sisteminin canlının yaşamı süresince karşılaştığı yeni tehditlere karşı uyum sağlamasını sağlar[1]
Somatik hipermutasyon immunoglobulin genlerinin çeşitli bölgelerini etkileyen programlanmış bir mutasyon sürecini kapsamaktadır. Mutasyonların diğer çeşitlerinden farklı olarak, SHM sadece yaşayan bağışıklık hücrelerini etkiler ve bu mutasyonlar yavrulara aktarılmaz[2] Yanlış hedeflenmiş somatik hipermutasyon B-hücreleri, lenfomalarının gelişiminden sorumlu mekanizma olabileceği nedeniyle günümüzde araştırılmaktadır.[3]
Hedeflenme
değiştirBir B hücresi bir antijeni tanıdığında, bölünmek ya da çoğalmak için uyarılmış olur. Çoğalma sırasında, B hücresi reseptörü lokusu son derece yüksek somatik mutasyon oranı gösterir ki; bu genom çapındaki mutasyonların normal oranından en az 105-106 kat daha büyüktür.[2] Meydana gelen mutasyonlar, baçlıca tek baz yerine geçmeler (subsitüsyonlar) şeklindedir, eklemeler (insersiyonlar) ve kayıplar (delesyonlar) daha ender olur. Bu mutasyonlar en çok, çok-değişebilen (hypervariable) bölgeler olarak da bilinen, DNA'nın "sıcak-noktalar"ında meydana gelirler. Yönlendirilen bu hipermutasyon, özgül bir yabancı antijeni tanıyabilme ve ona bağlanabilme yeteneğine sahip olan immünoglobülin reseptörlerini ifade eden B hücrelerinin seçilimi için olanak sağlar. Bu bölgeler, "tamamlayıcı karar-bölgeleri"ne benzerler, immünoglobulindeki antijen tanıma bölgeleriyle ilişkilidirler.[4]
Bu hedeflenmenin kesin doğasının ne yazık ki çok az anlaşılmış olmasına rağmen, bunun, hata-eğilimli ve yüksek-doğruluklu onarımların dengesi ile kontrol edildiği düşünülmektedir.[5] Bu yönlendirilmiş hipermutasyon, özgül bir yabancı antijeni arttırılmış şekilde tanıma ve bağlama yetisine sahip olan immunoglobulin reseptörlerini ifade eden B hücrelerinin seçilimini olanak sağlar.[1]
İşleyiş
değiştirDeneysel bulgular, SHM mekanizmasının, DNA'daki sitozinin urasile deaminasyonunu sağlayan aktivasyonu-teşvikleyen (sitidin) deaminaz (İngilizce Activation-Induced (Cytidine) Deaminase veya AID) olarak adlandırılan bir enzim tarafından yapıldığı görüşünü desteklemektedir.[6][7] Bir sitozin-guanin çifti bu yüzden, doğrudan bir urasil-guanin yanlış eşleşmesine değiştirilmiş olur. Urasil kalıntıları normalde DNA'da bulunmaz, bu nedenle genom bütünlüğünü sağlamak için, bu mutasyonların birçoğu yüksek-doğruluklu DNA yanlış-eşleşim-onarım enzimleriyle düzeltilmelidir. Urasil bazları, onarım enzimi urasil-DNA glikolilaz tarafından çıkarılır.[7] Hata-eğilimli DNA polimerazlar bundan sonra, boşluğu doldurmak ve mutasyonlar yaratmak için seferber edilebilir.[6][8]
Bu yeni DNA sentezi, ya deaminlenmiş sitozininin kendinde ya da bitişiğindeki baz çiftlerinde sıklıkla oluşan mutasyonları ortaya çıkaran, hata eğilimli DNA polimerazları içerir. B hücresi bölünmesi sırasında, DNA'nın immünoglobulin değişebilir bölgesi, okunur ve çevirilir. B hücrelerinin hızla çoğalan popülasyonlarındaki mutasyonların ortaya çıkması, nihai olarak, hafifçe farklılık gösteren reseptörler ve antijen için çeşitlenmiş özgüllüğe sahip olan binlerce B hücresinin üretimine yol açar, bunların arasından antijen için en büyük yatkınlığı gösteren B hücresinden seçilir. En yüksek afiniteyi gösteren B hücreleri, bundan sonra, tekrar bir enfeksiyon durumunda arttırılmış bağışıklık yanıtının verilmesine katkıda bulunan uzun-yaşamlı hafıza B hücrelerine ve antikor üreten plazma hücrelerine farklılaşmak üzere seçilirler.[2]
Hipermutasyon süreci ayrıca, bir canlının kendi hücrelerinin imzası karşısında "kendini-seçen" hücrelerden yararlanır. Bu oto-seçim sürecindeki hatalarının, bir öz-bağışıklık yanıtının gelişmesine neden olduğu da hipotez olarak ileri sürülmüştür.
Ayrıca bakınız
değiştirKaynakça
değiştir- ^ a b Janeway, C.A., Travers, P., Walport, M., Shlomchik, M.J. (2005). Immunobiology (6.6yayıncı=Garland Science bas.). ISBN 0815341016.
- ^ a b c Oprea, M. (1999) Antibody Repertoires and Pathogen Recognition: 6 Eylül 2008 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi. The Role of Germline Diversity and Somatic Hypermutation (Thesis) University of Leeds.
- ^ Odegard V.H., Schatz D.G. (2006). "Targeting of somatic hypermutation". Nat. Rev. Immunol. 6 (8). ss. 573-583. doi:10.1038/nri1896. PMID 16868548.
|başlık=
dış bağlantı (yardım) - ^ Li, Z., Wool, C.J., Iglesias-Ussel, M.D., Ronai, D., and Scharff, M.D. (2004). "The generation of antibody diversity through somatic hypermutation and class switch recombination". Genes & Development. 18 (1). ss. 1-11. doi:10.1101/gad.1161904. PMID 14724175.
|başlık=
dış bağlantı (yardım) - ^ Liu, M., Schatz, D.G. (2009). "Balancing AID and DNA repair during somatic hypermutation. Trends in Immunology". Cilt 30. ss. 173-181.
|başlık=
dış bağlantı (yardım) - ^ a b Teng, G. and Papavasiliou, F.N. (2007). "Immunoglobulin Somatic Hypermutation". Annu. Rev. Genet. Cilt 41. ss. 107-120. doi:10.1146/annurev.genet.41.110306.130340. PMID 17576170.
|başlık=
dış bağlantı (yardım) - ^ a b Larson, E.D. and Maizels, N. (2004). "Transcription-coupled mutagenesis by the DNA deaminase AID". Genome Biology. 5 (3). s. 211. doi:10.1186/gb-2004-5-3-211. PMC 395756 $2. PMID 15003109.
|başlık=
dış bağlantı (yardım) - ^ Bachl, J., Ertongur, I., Jungnickel, B. (2006). "Involvement of Rad18 in somatic hypermutation". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Cilt 103. ss. 12081-86.
|başlık=
dış bağlantı (yardım)
Dış bağlantılar
değiştir- http://www.nlm.nih.gov/cgi/mesh/2011/MB_cgi?mode=&term=Immunoglobulin+somatic+hypermutation11 Mart 2016 tarihinde Wayback Machine sitesinde arşivlendi.
- İmmünogenetik ders sunumu-Dr.C.Dundar