Treoz Nükleik Asit

Treoz nükleik asit (TNA), RNA'da bulunan doğal beş karbonlu riboz şekerinin doğal olmayan dört karbonlu bir treoz şekerle değiştirildiği yapay bir genetik polimerdir.[1] Albert Eschenmoser tarafından RNA'nın kimyasal etiyolojisini keşfetme arayışının bir parçası olarak icat edilen TNA, DNA ve RNA'nın tamamlayıcı dizileriyle verimli bir şekilde baz çifti oluşturabilme yeteneği nedeniyle önemli bir sentetik genetik polimer (XNA) haline geldi.[2] Bununla birlikte, DNA ve RNA'dan farklı olarak TNA, nükleaz sindirimine tamamen dirençlidir, bu da onu terapötik ve tanısal uygulamalar için umut verici bir nükleik asit analoğu haline getirir.[3]

TNA oligonükleotitleri ilk olarak fosforamidit kimyası kullanılarak otomatik katı faz sentezi ile inşa edildi. Kimyasal olarak sentezlenmiş TNA monomerleri (fosforamiditler ve nükleosit trifosfatlar) için yöntemler, TNA araştırmalarını ilerletmeyi amaçlayan sentetik biyoloji projelerini desteklemek için büyük ölçüde optimize edilmiştir.[4] Daha yakın zamanlarda, polimeraz mühendisliği çabaları, DNA ve TNA arasında genetik bilgiyi ileri geri kopyalayabilen TNA polimerazları tanımlamıştır.[5][6] TNA replikasyonu, RNA replikasyonunu taklit eden bir süreç yoluyla gerçekleşir. Bu sistemlerde TNA, DNA'ya ters kopyalanır, DNA, polimeraz zincir reaksiyonu ile büyütülür ve daha sonra TNA'ya geri kopyalanır.

TNA polimerazların mevcudiyeti, biyolojik olarak kararlı TNA aptamerlerinin hem küçük moleküle hem de protein hedeflerine in vitro seçimini mümkün kılmıştır.[7][8][9] Bu tür deneyler, kalıtımın ve evrimin özelliklerinin DNA ve RNA'nın doğal genetik polimerleriyle sınırlı olmadığını göstermektedir.[10] Darwinci evrim geçirme yeteneğine sahip diğer nükleik asit sistemlerine göre TNA'nın yüksek biyolojik stabilitesi, TNA'nın yeni nesil terapötik aptamerlerin geliştirilmesi için güçlü bir aday olduğunu göstermektedir.

Laboratuvarda geliştirilmiş bir TNA polimeraz tarafından TNA sentezinin mekanizması, nükleotid eklemenin beş ana adımını yakalamak için X-ışını kristalografisi kullanılarak incelenmiştir.[11] Bu yapılar, gelen TNA nükleotid trifosfatın kusurlu olarak tanınmasını gösterir ve gelişmiş aktiviteye sahip TNA polimerazları yaratmak için daha ileri yönlendirilmiş evrim deneylerine olan ihtiyacı destekler. Bir TNA ters transkriptazın ikili yapısı da, şablon tanıma için olası bir mekanizma olarak yapısal plastisitenin önemini ortaya çıkaran X-ışını kristalografisi ile çözüldü.[12]

Önceki DNA SistemiDüzenle

California Üniversitesi Ezcacılık Bilimleri bölümünde profesör olan John Chaput, riboz şekerlerin prebiyotik sentezi ve RNA'nın enzimatik olmayan replikasyonu ile ilgili sorunların, daha kolay üretilen daha eski bir genetik sisteme dair ilkel dünya koşulları altında ikinci derece kanıtlar sağlayabileceği teorisini ortaya attı. Teorisine göre; TNA, erken bir genetik sistem ve RNA'nın öncüsü olabilirdi.[13] TNA, RNA'dan daha basittir ve tek bir başlangıç materyalinden sentezlenebilir. TNA, RNA ile ve RNA'ya tamamlayıcı olan kendi iplikçikleri ile bilgiyi ileri geri aktarabilir. TNA'nın ayrı ligand bağlama özelliklerine sahip üçüncül yapılara katlandığı gösterilmiştir.

TNA ticari uygulamalarıDüzenle

TNA araştırması henüz emekleme aşamasında olmasına rağmen, pratik uygulamalar halihazırda belirgindir. Darvinci evrim geçirme yeteneği, nükleaz direnci ile birleştiğinde, TNA'yı yüksek biyolojik stabilite gerektiren tanısal ve terapötik uygulamaların geliştirilmesi için umut verici bir aday haline getirir. Bu, belirli küçük moleküle ve protein hedeflerine bağlanabilen TNA aptamerlerinin evrimini ve bir kimyasal reaksiyonu katalize edebilen TNA enzimlerinin (treozimler) geliştirilmesini içerecektir. Ek olarak, TNA, gen susturma teknolojisini içeren RNA terapötikleri için umut verici bir adaydır. Örneğin, TNA, antisens teknolojisi için bir model sistemde değerlendirilmiştir.[14]

KaynakçaDüzenle

  1. ^ Schoning, K.-U. (17 Kasım 2000). "Chemical Etiology of Nucleic Acid Structure: The alpha -Threofuranosyl-(3'rightarrow 2') Oligonucleotide System". Science. 290 (5495): 1347–1351. doi:10.1126/science.290.5495.1347. ISSN 0036-8075. 
  2. ^ Eschenmoser, A. (25 Haziran 1999). "Chemical Etiology of Nucleic Acid Structure". Science. 284 (5423): 2118–2124. doi:10.1126/science.284.5423.2118. ISSN 0036-8075. 
  3. ^ Culbertson, Michelle C.; Temburnikar, Kartik W.; Sau, Sujay P.; Liao, Jen-Yu; Bala, Saikat; Chaput, John C. (Mayıs 2016). "Evaluating TNA stability under simulated physiological conditions". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 26 (10): 2418–2421. doi:10.1016/j.bmcl.2016.03.118. ISSN 0960-894X. 
  4. ^ Sau, Sujay P.; Fahmi, Nour Eddine; Liao, Jen-Yu.; Bala, Saikat; Chaput, John C. (26 Şubat 2016). "A Scalable Synthesis of α-l-Threose Nucleic Acid Monomers". The Journal of Organic Chemistry. 81 (6): 2302–2307. doi:10.1021/acs.joc.5b02768. ISSN 0022-3263. 
  5. ^ Larsen, Andrew C.; Dunn, Matthew R.; Hatch, Andrew; Sau, Sujay P.; Youngbull, Cody; Chaput, John C. (5 Nisan 2016). "A general strategy for expanding polymerase function by droplet microfluidics". Nature Communications. 7 (1). doi:10.1038/ncomms11235. ISSN 2041-1723. 
  6. ^ Nikoomanzar, Ali; Vallejo, Derek; Chaput, John C. (13 Mayıs 2019). "Elucidating the Determinants of Polymerase Specificity by Microfluidic-Based Deep Mutational Scanning". ACS Synthetic Biology. 8 (6): 1421–1429. doi:10.1021/acssynbio.9b00104. ISSN 2161-5063. 
  7. ^ Yu, Hanyang; Zhang, Su; Chaput, John C. (10 Ocak 2012). "Darwinian evolution of an alternative genetic system provides support for TNA as an RNA progenitor". Nature Chemistry. 4 (3): 183–187. doi:10.1038/nchem.1241. ISSN 1755-4330. 
  8. ^ Mei, Hui; Liao, Jen-Yu; Jimenez, Randi M.; Wang, Yajun; Bala, Saikat; McCloskey, Cailen; Switzer, Christopher; Chaput, John C. (18 Nisan 2018). "Synthesis and Evolution of a Threose Nucleic Acid Aptamer Bearing 7-Deaza-7-Substituted Guanosine Residues". Journal of the American Chemical Society. 140 (17): 5706–5713. doi:10.1021/jacs.7b13031. ISSN 0002-7863. 
  9. ^ Rangel, Alexandra E; Chen, Zhe; Ayele, Tewoderos M; Heemstra, Jennifer M (31 Temmuz 2018). "In vitro selection of an XNA aptamer capable of small-molecule recognition". Nucleic Acids Research. 46 (16): 8057–8068. doi:10.1093/nar/gky667. ISSN 0305-1048. 
  10. ^ Pinheiro, V. B.; Taylor, A. I.; Cozens, C.; Abramov, M.; Renders, M.; Zhang, S.; Chaput, J. C.; Wengel, J.; Peak-Chew, S.-Y.; McLaughlin, S. H.; Herdewijn, P. (19 Nisan 2012). "Synthetic Genetic Polymers Capable of Heredity and Evolution". Science. 336 (6079): 341–344. doi:10.1126/science.1217622. ISSN 0036-8075. 
  11. ^ Chim, Nicholas; Shi, Changhua; Sau, Sujay P.; Nikoomanzar, Ali; Chaput, John C. (27 Kasım 2017). "Structural basis for TNA synthesis by an engineered TNA polymerase". Nature Communications. 8 (1). doi:10.1038/s41467-017-02014-0. ISSN 2041-1723. 
  12. ^ Jackson, Lynnette N; Chim, Nicholas; Shi, Changhua; Chaput, John C (6 Haziran 2019). "Crystal structures of a natural DNA polymerase that functions as an XNA reverse transcriptase". Nucleic Acids Research. 47 (13): 6973–6983. doi:10.1093/nar/gkz513. ISSN 0305-1048. 
  13. ^ Orgel, L. (17 Kasım 2000). "ORIGIN OF LIFE: Enhanced: A Simpler Nucleic Acid". Science. 290 (5495): 1306–1307. doi:10.1126/science.290.5495.1306. ISSN 0036-8075. 
  14. ^ Liu, Ling Sum; Leung, Hoi Man; Tam, Dick Yan; Lo, Tsz Wan; Wong, Sze Wing; Lo, Pik Kwan (23 Şubat 2018). "α-l-Threose Nucleic Acids as Biocompatible Antisense Oligonucleotides for Suppressing Gene Expression in Living Cells". ACS Applied Materials & Interfaces. 10 (11): 9736–9743. doi:10.1021/acsami.8b01180. ISSN 1944-8244.