[[Daddio]]'nun yayından kalkmasından önce Hillary'nin dizi kadrosundan çıkarılması genç oyuncuyu çok etkiledi ve bu olay onu film kariyerine devam etme konusunda karamsarlığa ve isteksizliğe itti. Gelen teklifleri değerlendirmek istemese de menajeri ve annesinin teşvikleri sonucunda, [[Lizzie McGuire]] adlı bir aile-[[komedi]] dizisinde başrol oyuncusu olarak yer aldı.
Bu dizide Hilary, beceriksiz ve sıradan, genç kızlığa adım atmakta olan bir ortaokul öğrencisini canlandırıyordu. Dizideki diğer oyuncular [[Adam Lamberg]], [[Lalaine]], [[Jake Thomas]], [[Clayton Snyder]], [[Ashlie Brillault]], [[Robert Carradine]] ve [[Hallie Todd]] gibi isimlerdir. [[Lizzie McGuire]], ilk kez 12 Haziran 2001'de [[Disney Channel|Disney Kanalı]]'ndada yayınlandı ve her bölümde yaklaşık 2-3 milyon seyirciye ulaşmayı başardı.<ref name=" Bayan Lizzie çok meşgul..."/> Bu yüksek izlenme oranları, Duff'ın kariyerinin önemli bir noktasını oluşturdu; çünkü 5-12 yaşları arasında olan birçok çocuk onu idolü olarak benimsemişti; bu da Hilary'yi çok sevindiriyordu. Bütün bunlar sinema yapımcılarının gözünden kaçmadı ve 65 bölümlük bir devam kontratı daha yapılmasına karar verildi. Fakat sonra bununla ilgili bir film yapmanın daha iyi olacağı düşünülüp; ''Lizzie McGuire:The Movie'' (İtalya'da Aşk) adlı film çekildi. (bkz.[[Lizzie McGuire (film)]]).<ref name=" Bayan Lizzie çok meşgul...">{{Web kaynağı |tür=New York Dailynews Haberi 1 Aralık 2002 |url=http://www.nydailynews.com/front/story/39915p-37686c.html |arşivurl=https://web.archive.org/web/20060209154501/http://www.nydailynews.com/front/story/39915p-37686c.html |arşivtarihi=9 Şubat 2006 |başlık=Bayan Lizzie çok meşgul... |tarih=17 Mayıs 2007 tarihinde erişildi |dil=İngilizce |erişimtarihi=4 Ağustos 2007 |ölüurl=hayır }}</ref>
