|
Treoz nükleik asit (TNA), RNA'da bulunan doğal beş karbonlu riboz şekerinin doğal olmayan dört karbonlu bir treoz şekerle değiştirildiği yapay bir genetik polimerdir.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1126/science.290.5495.1347|başlık=Chemical Etiology of Nucleic Acid Structure: The alpha -Threofuranosyl-(3'rightarrow 2') Oligonucleotide System|tarih=2000-11-17 Kasım 2000|sayı=5495|sayfalar=1347–1351|çalışma=Science|cilt=290|ad=K.-U.|soyadı=Schoning|issn=0036-8075|doi=10.1126/science.290.5495.1347}}</ref> Albert Eschenmoser tarafından RNA'nın kimyasal etiyolojisini keşfetme arayışının bir parçası olarak icat edilen TNA, DNA ve RNA'nın tamamlayıcı dizileriyle verimli bir şekilde baz çifti oluşturabilme yeteneği nedeniyle önemli bir sentetik genetik polimer (XNA) haline geldi.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1126/science.284.5423.2118|başlık=Chemical Etiology of Nucleic Acid Structure|tarih=1999-06-25 Haziran 1999|sayı=5423|sayfalar=2118–2124|çalışma=Science|cilt=284|ad=A.|soyadı=Eschenmoser|issn=0036-8075|doi=10.1126/science.284.5423.2118}}</ref> Bununla birlikte, DNA ve RNA'dan farklı olarak TNA, nükleaz sindirimine tamamen dirençlidir, bu da onu terapötik ve tanısal uygulamalar için umut verici bir nükleik asit analoğu haline getirir.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.03.118|başlık=Evaluating TNA stability under simulated physiological conditions|tarih=Mayıs 2016|sayı=10|sayfalar=2418–2421|çalışma=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters|cilt=26|ad=Michelle C.|soyadı=Culbertson|issn=0960-894X|doi=10.1016/j.bmcl.2016.03.118|ad2=Kartik W.|ad3=Sujay P.|ad4=Jen-Yu|ad5=Saikat|ad6=John C.|soyadı2=Temburnikar|soyadı3=Sau|soyadı4=Liao|soyadı5=Bala|soyadı6=Chaput}}</ref>
TNA oligonükleotitleri ilk olarak fosforamidit kimyası kullanılarak otomatik katı faz sentezi ile inşa edildi. Kimyasal olarak sentezlenmiş TNA monomerleri (fosforamiditler ve nükleosit trifosfatlar) için yöntemler, TNA araştırmalarını ilerletmeyi amaçlayan sentetik biyoloji projelerini desteklemek için büyük ölçüde optimize edilmiştir.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1021/acs.joc.5b02768|başlık=A Scalable Synthesis of α-l-Threose Nucleic Acid Monomers|tarih=2016-02-26 Şubat 2016|sayı=6|sayfalar=2302–2307|çalışma=The Journal of Organic Chemistry|cilt=81|ad=Sujay P.|soyadı=Sau|issn=0022-3263|doi=10.1021/acs.joc.5b02768|ad2=Nour Eddine|ad3=Jen-Yu.|ad4=Saikat|ad5=John C.|soyadı2=Fahmi|soyadı3=Liao|soyadı4=Bala|soyadı5=Chaput}}</ref> Daha yakın zamanlarda, polimeraz mühendisliği çabaları, DNA ve TNA arasında genetik bilgiyi ileri geri kopyalayabilen TNA polimerazları tanımlamıştır.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1038/ncomms11235|başlık=A general strategy for expanding polymerase function by droplet microfluidics|tarih=5 Nisan 2016-04-05|sayı=1|çalışma=Nature Communications|cilt=7|ad=Andrew C.|soyadı=Larsen|issn=2041-1723|doi=10.1038/ncomms11235|ad2=Matthew R.|ad3=Andrew|ad4=Sujay P.|ad5=Cody|ad6=John C.|soyadı2=Dunn|soyadı3=Hatch|soyadı4=Sau|soyadı5=Youngbull|soyadı6=Chaput}}</ref><ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1021/acssynbio.9b00104|başlık=Elucidating the Determinants of Polymerase Specificity by Microfluidic-Based Deep Mutational Scanning|tarih=2019-05-13 Mayıs 2019|sayı=6|sayfalar=1421–1429|çalışma=ACS Synthetic Biology|cilt=8|ad=Ali|soyadı=Nikoomanzar|issn=2161-5063|doi=10.1021/acssynbio.9b00104|ad2=Derek|ad3=John C.|soyadı2=Vallejo|soyadı3=Chaput}}</ref> TNA replikasyonu, RNA replikasyonunu taklit eden bir süreç yoluyla gerçekleşir. Bu sistemlerde TNA, DNA'ya ters kopyalanır, DNA, polimeraz zincir reaksiyonu ile büyütülür ve daha sonra TNA'ya geri kopyalanır.
TNA polimerazların mevcudiyeti, biyolojik olarak kararlı TNA aptamerlerinin hem küçük moleküle hem de protein hedeflerine in vitro seçimini mümkün kılmıştır.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1038/nchem.1241|başlık=Darwinian evolution of an alternative genetic system provides support for TNA as an RNA progenitor|tarih=2012-01-10 Ocak 2012|sayı=3|sayfalar=183–187|çalışma=Nature Chemistry|cilt=4|ad=Hanyang|soyadı=Yu|issn=1755-4330|doi=10.1038/nchem.1241|ad2=Su|ad3=John C.|soyadı2=Zhang|soyadı3=Chaput}}</ref><ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1021/jacs.7b13031|başlık=Synthesis and Evolution of a Threose Nucleic Acid Aptamer Bearing 7-Deaza-7-Substituted Guanosine Residues|tarih=2018-04-18 Nisan 2018|sayı=17|sayfalar=5706–5713|çalışma=Journal of the American Chemical Society|cilt=140|ad=Hui|soyadı=Mei|issn=0002-7863|doi=10.1021/jacs.7b13031|ad2=Jen-Yu|ad3=Randi M.|ad4=Yajun|ad5=Saikat|ad6=Cailen|ad7=Christopher|ad8=John C.|soyadı2=Liao|soyadı3=Jimenez|soyadı4=Wang|soyadı5=Bala|soyadı6=McCloskey|soyadı7=Switzer|soyadı8=Chaput}}</ref><ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1093/nar/gky667|başlık=In vitro selection of an XNA aptamer capable of small-molecule recognition|tarih=2018-07-31 Temmuz 2018|sayı=16|sayfalar=8057–8068|çalışma=Nucleic Acids Research|cilt=46|ad=Alexandra E|soyadı=Rangel|issn=0305-1048|doi=10.1093/nar/gky667|ad2=Zhe|ad3=Tewoderos M|ad4=Jennifer M|soyadı2=Chen|soyadı3=Ayele|soyadı4=Heemstra}}</ref> Bu tür deneyler, kalıtımın ve evrimin özelliklerinin DNA ve RNA'nın doğal genetik polimerleriyle sınırlı olmadığını göstermektedir.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1126/science.1217622|başlık=Synthetic Genetic Polymers Capable of Heredity and Evolution|tarih=2012-04-19 Nisan 2012|sayı=6079|sayfalar=341–344|çalışma=Science|cilt=336|ad=V. B.|soyadı=Pinheiro|issn=0036-8075|doi=10.1126/science.1217622|ad2=A. I.|ad3=C.|ad4=M.|ad5=M.|ad6=S.|ad7=J. C.|ad8=J.|ad9=S.-Y.|ad10=S. H.|ad11=P.|soyadı2=Taylor|soyadı3=Cozens|soyadı4=Abramov|soyadı5=Renders|soyadı6=Zhang|soyadı7=Chaput|soyadı8=Wengel|soyadı9=Peak-Chew|soyadı10=McLaughlin|soyadı11=Herdewijn}}</ref> Darwinci evrim geçirme yeteneğine sahip diğer nükleik asit sistemlerine göre TNA'nın yüksek biyolojik stabilitesi, TNA'nın yeni nesil terapötik aptamerlerin geliştirilmesi için güçlü bir aday olduğunu göstermektedir.
Laboratuvarda geliştirilmiş bir TNA polimeraz tarafından TNA sentezinin mekanizması, nükleotid eklemenin beş ana adımını yakalamak için X-ışını kristalografisi kullanılarak incelenmiştir.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1038/s41467-017-02014-0|başlık=Structural basis for TNA synthesis by an engineered TNA polymerase|tarih=2017-11-27 Kasım 2017|sayı=1|çalışma=Nature Communications|cilt=8|ad=Nicholas|soyadı=Chim|issn=2041-1723|doi=10.1038/s41467-017-02014-0|ad2=Changhua|ad3=Sujay P.|ad4=Ali|ad5=John C.|soyadı2=Shi|soyadı3=Sau|soyadı4=Nikoomanzar|soyadı5=Chaput}}</ref> Bu yapılar, gelen TNA nükleotid trifosfatın kusurlu olarak tanınmasını gösterir ve gelişmiş aktiviteye sahip TNA polimerazları yaratmak için daha ileri yönlendirilmiş evrim deneylerine olan ihtiyacı destekler. Bir TNA ters transkriptazın ikili yapısı da, şablon tanıma için olası bir mekanizma olarak yapısal plastisitenin önemini ortaya çıkaran X-ışını kristalografisi ile çözüldü.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1093/nar/gkz513|başlık=Crystal structures of a natural DNA polymerase that functions as an XNA reverse transcriptase|tarih=6 Haziran 2019-06-06|sayı=13|sayfalar=6973–6983|çalışma=Nucleic Acids Research|cilt=47|ad=Lynnette N|soyadı=Jackson|issn=0305-1048|doi=10.1093/nar/gkz513|ad2=Nicholas|ad3=Changhua|ad4=John C|soyadı2=Chim|soyadı3=Shi|soyadı4=Chaput}}</ref>
== Önceki DNA Sistemi ==
California Üniversitesi Ezcacılık Bilimleri bölümünde profesör olan John Chaput, riboz şekerlerin prebiyotik sentezi ve RNA'nın enzimatik olmayan replikasyonu ile ilgili sorunların, daha kolay üretilen daha eski bir genetik sisteme dair ilkel dünya koşulları altında ikinci derece kanıtlar sağlayabileceği teorisini ortaya attı. Teorisine göre; TNA, erken bir genetik sistem ve RNA'nın öncüsü olabilirdi.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1126/science.290.5495.1306|başlık=ORIGIN OF LIFE: Enhanced: A Simpler Nucleic Acid|tarih=2000-11-17 Kasım 2000|sayı=5495|sayfalar=1306–1307|çalışma=Science|cilt=290|ad=L.|soyadı=Orgel|issn=0036-8075|doi=10.1126/science.290.5495.1306}}</ref> TNA, RNA'dan daha basittir ve tek bir başlangıç materyalinden sentezlenebilir. TNA, RNA ile ve RNA'ya tamamlayıcı olan kendi iplikçikleri ile bilgiyi ileri geri aktarabilir. TNA'nın ayrı ligand bağlama özelliklerine sahip üçüncül yapılara katlandığı gösterilmiştir.
== TNA ticari uygulamaları ==
TNA araştırması henüz emekleme aşamasında olmasına rağmen, pratik uygulamalar halihazırda belirgindir. Darvinci evrim geçirme yeteneği, nükleaz direnci ile birleştiğinde, TNA'yı yüksek biyolojik stabilite gerektiren tanısal ve terapötik uygulamaların geliştirilmesi için umut verici bir aday haline getirir. Bu, belirli küçük moleküle ve protein hedeflerine bağlanabilen TNA aptamerlerinin evrimini ve bir kimyasal reaksiyonu katalize edebilen TNA enzimlerinin (treozimler) geliştirilmesini içerecektir. Ek olarak, TNA, gen susturma teknolojisini içeren RNA terapötikleri için umut verici bir adaydır. Örneğin, TNA, antisens teknolojisi için bir model sistemde değerlendirilmiştir.<ref>{{Akademik dergi kaynağı|url=http://dx.doi.org/10.1021/acsami.8b01180|başlık=α-l-Threose Nucleic Acids as Biocompatible Antisense Oligonucleotides for Suppressing Gene Expression in Living Cells|tarih=2018-02-23 Şubat 2018|sayı=11|sayfalar=9736–9743|çalışma=ACS Applied Materials & Interfaces|cilt=10|ad=Ling Sum|soyadı=Liu|issn=1944-8244|doi=10.1021/acsami.8b01180|ad2=Hoi Man|ad3=Dick Yan|ad4=Tsz Wan|ad5=Sze Wing|ad6=Pik Kwan|soyadı2=Leung|soyadı3=Tam|soyadı4=Lo|soyadı5=Wong|soyadı6=Lo}}</ref>
== Kaynakça ==
|
