2000 yılında [[Cam'ron]]'un ''S.D.E.'' albümündeki performansıyla müzik dünyasına adım attı.<ref>{{citeWeb kaynağı web| url = {{Allmusic|class=artist|id=p471030|pure_url=yes}} | title = Biography | last = Kellman | first = Andy | publisher = [[AllMusic]] | accessdate = 2009-11-17 | arşivengelli = evet}}</ref> Kısa süre sonra [[The Diplomats]] grubuna katılan sanatçı, 2002 yılında Cam'ron'un hit [[single]]'ları "Oh Boy" ve "Hey Ma"da yer aldı. Ağustos 2003'te ''From Me to U'' adlı ilk solo albümünü [[Roc-A-Fella Records|Roc-A-Fella]]/[[Def Jam Recordings|Def Jam]] etiketiyle yayınladı. Albüm, Amerikan [[Billboard 200|''Billboard'' 200]] listesinde sekiz numaraya yükseldi.<ref name="US200">{{citeWeb kaynağı web| title = Juelz Santana Album & Song Chart History: Billboard 200 | url = {{BillboardURLbyName|artist=juelz santana|chart=Billboard 200}} | work = [[Billboard (magazine)|Billboard]] | publisher = [[Prometheus Global Media]] | accessdate = August 9, 2012 | arşivengelli = evet}}</ref>
Juelz Santana, 2005 yazında "[[Run It!]]" adlı single'ında [[Chris Brown]]'a eşlik etti.<ref>{{citeWeb kaynağı web| title = Chris Brown Album & Song Chart History: Hot 100 | url = {{BillboardURLbyName|artist=chris brown|chart=Hot 100}} | work = [[Billboard (magazine)|Billboard]] | publisher = [[Prometheus Global Media]] | accessdate = August 9, 2012 | arşivengelli = evet}}</ref> Şarkı, [[Billboard Hot 100|''Billboard'' Hot 100]]'de zirveye yerleşti. Sanatçı, ikinci albümü ''What the Game's Been Missing!''{{'}}i Kasım 2005'te piyasaya çıkardı. ''Billboard'' listelerinde ilk ona giren albüm bir de [[RIAA sertifikası|altın plak]] kazandı.<ref name="US200" /><ref>{{cite certification | region=United States | artist=Juelz Santana |accessdate=12 Şubat 2016}}</ref> Albümden çıkan "There It Go (The Whistle Song)" single'ı ''Billboard'' Hot 100'de altı numaraya yükselmeyi başardı.<ref name="US100">{{citeWeb kaynağı web| title = Juelz Santana Album & Song Chart History: Hot 100 | url = {{BillboardURLbyName|artist=juelz santana|chart=Hot 100}} | work = [[Billboard (magazine)|Billboard]] | publisher = [[Prometheus Global Media]] | accessdate = August 9, 2012 | arşivengelli = evet}}</ref>
2009 yılında Chris Brown'un eşlik ettiği "Back to the Crib" adlı single'ı yayınladı. O dönemde "Pop Champagne"de [[Jim Jones (rapçi)|Jim Jones]]'a ve "Beamer, Benz, or Bentley"de [[Lloyd Banks]]'e eşlik etti. Sanatçı, ''Born to Lose, Built to Win'' adlı üçüncü solo albümünün hazırlıklarını sürdürmektedir.<ref>{{citeWeb kaynağı web| url = http://www.hiphopdx.com/index/news/id.22120/title.juelz-santana-says-lil-wayne-will-executive-produce-his-album | title = Juelz Santana Says Lil Wayne Will Executive Produce His Album | publisher = HipHopDX | arşivurl = http://web.archive.org/web/20131014230757/http://www.hiphopdx.com/index/news/id.22120/title.juelz-santana-says-lil-wayne-will-executive-produce-his-album | arşivtarihi = 14 Ekim 2013}}</ref>
