Stuart Schreiber

Amerikan kimyager

Stuart L. Schreiber (d. 6 Şubat 1956), Broad Enstitüsü'nün kurucu ortağı olan[1] Harvard Üniversitesi'nde çalışan bilim insanıdır.[2] 2016 yılında, Wolf Kimya Ödülü'nü kazanmıştır.

Stuart L. Schreiber
Doğum 6 Şubat 1956 (1956-02-06) (65 yaşında)
Eğitim Virginia Üniversitesi
Harvard Üniversitesi
Ödüller Arthur C. Cope Ödülü (2015)
Wolf Kimya Ödülü (2016)
Kariyeri
Dalı Kimyasal biyoloji
Çalıştığı kurumlar Yale Üniversitesi
Harvard Üniversitesi
Broad Enstitüsü
Doktora
danışmanı
Robert Burns Woodward
Yoshito Kishi

Schreiber, kimyasal biyolojide, kalıtsal bilgi akışının temeli olan makromoleküller (DNA, RNA, proteinler) ile birlikte çalışan küçük moleküllerin biyoloji ve tıpta kullanılması ile ilgili çalışmalar yapmıştır.

EğitimiDüzenle

Schreiber, 1977 yılında, Virginia Üniversitesi'nden kimya alanında lisans derecesini almış ve daha sonrasında kimya yüksek lisans öğrencisi olarak Harvard Üniversitesi'ne girmiştir.[3] Burada, Robert B. Woodward'ın araştırma grubuna katılmış, Woodward'ın ölümünden sonra ise Yoshito Kishi'nin gözetiminde çalışmalarına devam etmiştir. 1980 yılında, Yale Üniversitesi Kimya Fakültesine yardımcı doçent olarak atanıp burada sekiz yıl çalışmış, ardından, 1988'de, Morris Loeb Profesörü olarak Harvard Üniversitesi'ne geçiş yapmıştır.[4]

ÇalışmalarıDüzenle

Schreiber, karmaşık moleküllerdeki stereokimya ile ilgili çalışmalarında, [2 + 2] fotosikod yüklerinin kullanımı, makrolid üretmek için hidroperoksitlerin parçalanması, yardımcı stereokontrol, grup seçiciliği ve iki yönlü sentez gibi kavramlara odaklanmış ve organik sentezde araştırma çalışmalarına bu şekilde başlamıştır. Schreiber'ın bu konudaki başarıları arasında, talaromycin B, asteltoxin, avenaciolide, gloeosporone, hikizimicin, mycoticin A, epoxydictymene[5] ve immünosüpresan FK-506 gibi karmaşık doğal ürünlerin toplam sentezlerinin bulunması yer almaktadır.

1988'de FK506 bağlayıcı protein FKBP12 üzerindeki çalışmasının ardından Schreiber, küçük FK506 moleküllerinin ve siklosporinin, üçlü kompleksler FKBP12-FK506-kalsinörin ve siklofilin-siklosporin-kalsinörin oluşturarak fosfataz kalsinörinin aktivitesini inhibe ettiğini söylemiştir.[6] Bu çalışması, Stanford Üniversitesi'ndeki Gerald Crabtree'nin, NFAT proteinleri ile ilgili çalışmalarına önayak olmuştur.[7]

1993 yılında, Schreiber ve Crabtree, çok sayıda sinyal molekülünün (Fas, insülin, TGFβ ve T-hücresi reseptörleri[8][9]) üzerinde küçük moleküllü dimerizerler geliştirmişlerdir. Bu ikili, küçük moleküllerin, bir hayvan üzerinde zamansal ve uzamsal sinyal yolunu da aktif hale getirebileceğini kanıtlamıştır.[10][11]

1994 yılında, Schreiber ve çalışma arkadaşları, mTOR'u araştırmışlardır. Küçük molekül rapamisinin (sirolimus), aynı anda hem FKBP12 hem de mTOR'u bağladığını bulmuşlardır.[12][13] Birçok ilaç şirketi, çeşitli kanser türlerinin tedavisi için bu konuda çalışma yapmaka ve Schreiber'ın çalışmalarını örnek almaktadır.[14]

1995 yılında Schreiber ve arkadaşları, küçük moleküllü laktazist ve proteazomun spesifik katalitik alt birimlerini,[15] bu birimlerin, protein substratlarının proteolitik aktivasyonuna bağlandığını ve inhibe ettiğini buldular. Ayrıca çalışmaları, mültipl miyelom tedavisinde bortezomib kullanımının yolunu açmıştır.

1996'da Schreiber ve arkadaşları, histon deasetilazlarını (HDAC'ler) araştırmak için küçük moleküller olan trapoxin ve depudecin'i kullandılar.[16] Schreiber'in bu alandaki çalışmalarından önce, HDAC proteinleri izole edilmemişti. Kromatin fonksiyonu üzerinde çalışmalar yapan Schreiber,[17] bu çalışmaları sayesinde, gen ifadesinin düzenlenmesinde önemli bir unsur olan kromatine ışık tuttu. Bunu üzerine, David Allis ve meslektaşları da histon asetiltransferazlar (HAT) üzerinde çalıştıklarını bildirmiştir.

Schreiber, 1989 yılında bu yana, 370'ten fazla akademik makale yayımlamıştır.[18][19]

Kimyasal biyolojiDüzenle

Schreiber, geliştirdiği kimyasal genetik çeşitliliğine yönelik bir sentez olan DOS[20] ve ChemBank[21] ile küçük moleküller alanına oldukça katkı sağlamıştır.[22] Küçük molekül taraması için modern yöntem ve teknikler de bulan Schreiber,[23][24] laboratuvarında, histon ve tubulin deasetilazlarının, transkripsiyon faktörlerinin, sitoplazmik ankraj proteinlerinin, gelişimsel sinyal proteinlerinin (Histazin, tubazin, haptamid, üretetamam, konsantramid ve kalmodulofilin), küçük moleküllü problarını ortaya çıkarmıştır.[25]

2002 yılında, tümör oluşumu, hücre polaritesi ve kimyasal boşluk gibi konular üzerinde çalışmalara başlamış ve önemli bulgular ortaya çıkarmıştır.[26][27]

Schreiber, çok sayıda biyofarmasötik şirketinin kuruluşunda da yer almıştır. Bunlardan bazıları: Vertex Pharmaceuticals, Inc. (VRTX), Ariad Pharmaceuticals, Inc. (ARIA), Infinity Pharmaceuticals, Inc (INFI), Forma Therapeutics, H3 Biomedicine and Jnana Therapeutics. Bu şirketler, Kistik fibrozis ve kanser dahil olmak üzere çeşitli hastalıklara karşı yeni tedaviler üretmiştir.[28]

Diğer araştırmalarıDüzenle

Schreiber'ın diğer çalışmaları, kansere karşı dirençli tedavi yöntemleri[29] olmuş ve bu konuda ilaç şirketi Eisai ile iş birliği yapmıştır.[30]

ÖdülleriDüzenle

Schreiber'ın, 1989 yılından bu yana kazandığı ödüller şu şekildedir;

  • ACS Kimya Ödülü (1989)
  • Ciba-Geigy Drew Biyomedikal Araştırma Ödülü (1992)
  • Leo Hendrik Baekeland Ödülü, ACS Kuzey Jersey (1993)
  • Eli Lilly Biyolojik Kimya Ödülü, ACS (1993)
  • Sentetik Organik Kimya Ödülü, Amerikan Kimya Derneği (1994)
  • George Ledlie Ödülü, Harvard Üniversitesi (1994)
  • Paul Karrer Altın Madalyası, Zürih Üniversitesi (1994)
  • Harrison Howe Ödülü (1995)
  • Warren Triennial Ödülü (Leland Hartwell ile birlikte) (1995)
  • Tetrahedron Organik Kimyada Yaratıcılık Ödülü (1997)
  • ACS Biyoorganik Kimya Ödülü (2000)
  • William H. Nichols Madalyası (2001)
  • Chiron Biyoteknoloji Araştırma Ödülü, Amerikan Mikrobiyoloji Akademisi (2001)
  • Biyomoleküler Tarama Topluluğu Başarı Ödülü (2004)
  • Amerikan Kanser Enstitüleri Birliği Ödülü (2004)
  • Arthur C. Cope Ödülü (2014)
  • Nagoya Altın Madalyası (2015)
  • Wolf Kimya Ödülü (2016)
  • Ulusal Tıp Akademisi (2018) [31]

Ayrıca bakınızDüzenle

Dış bağlantılarDüzenle

KaynakçaDüzenle

  1. ^ "Schreiber Laboratuvarı". Broad Enstitüsü. 5 Temmuz 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Temmuz 2020. 
  2. ^ "Stuart L. Schreiber - Morris Loeb Professor of Chemistry and Chemical Biology Howard Hughes Medical Institute Investigator". Harvard Üniversitesi. 6 Temmuz 2013 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Temmuz 2020. 
  3. ^ "Truth: A Love Story, a scientist discovers his own family's secrets". Harvard Magazine. Temmuz 2019. 14 Haziran 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Temmuz 2020. 
  4. ^ "Stuart Schreiber Education and qualifications & employments". Orcid. 28 Haziran 2016 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Temmuz 2020. 
  5. ^ Jamison (1 Haziran 1994). "Cobalt-Mediated Total Synthesis of (+)-Epoxydictymene". Journal of the American Chemical Society. 116 (12): 5505-5506. 
  6. ^ "Calcineurin is a common target of cyclophilin-cyclosporin A and FKBP-FK506 complexes". Cell. 66 (4): 807-15. Ağustos 1991. 
  7. ^ "Immunophilins, ligands, and the control of signal transduction". Harvey Lectures. 91: 99-114. 1995. 
  8. ^ "Small-molecule control of insulin and PDGF receptor signaling and the role of membrane attachment". Current Biology. 8 (1): 11-8. Ocak 1998. 
  9. ^ "Probing the role of homomeric and heteromeric receptor interactions in TGF-beta signaling using small molecule dimerizers". Current Biology. 8 (13): 761-70. Haziran 1998. 
  10. ^ "Functional Analysis of Fas Signaling in vivo Using Synthetic Dimerizers" David Spencer, Pete Belshaw, Lei Chen, Steffan Ho, Filippo Randazzo, Gerald R. Crabtree, Stuart L. Schreiber Curr. Biol. 1996, 6, 839-848.
  11. ^ Di Stasi (3 Kasım 2011). "Inducible Apoptosis as a Safety Switch for Adoptive Cell Therapy". New England Journal of Medicine. 365 (18): 1673-1683. 
  12. ^ "A mammalian protein targeted by G1-arresting rapamycin-receptor complex". Nature. 369 (6483): 756-8. Haziran 1994. 
  13. ^ "Dissection of a glucose-sensitive pathway of the nutrient-response network using diversity-oriented synthesis and small molecule microarrays" Finny G. Kuruvilla, Alykhan F. Shamji, Scott M. Sternson, Paul J. Hergenrother, Stuart L. Schreiber, Nature, 2002, 416, 653-656.
  14. ^ "Integration of growth factor and nutrient signaling: implications for cancer biology". Molecular Cell. 12 (2): 271-80. Ağustos 2003. 
  15. ^ "Inhibition of proteasome activities and subunit-specific amino-terminal threonine modification by lactacystin". Science. 268 (5211): 726-31. 1995. 
  16. ^ "A mammalian histone deacetylase related to the yeast transcriptional regulator Rpd3p". Science. 272 (5260): 408-11. Nisan 1996. 
  17. ^ "Signaling network model of chromatin". Cell. 111 (6): 771-8. Aralık 2002. 
  18. ^ "Stuart L. Schreiber, Ph.D. - Publications". Academic Tree. 2 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Temmuz 2020. 
  19. ^ "Stuart Schreiber". PubMed. 4 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Temmuz 2020. 
  20. ^ (a) Schreiber SL (Mart 2000). "Target-oriented and diversity-oriented organic synthesis in drug discovery". Science. 287 (5460): 1964-9.  (b) "Generating diverse skeletons of small molecules combinatorially". Science. 302 (5645): 613-8. Ekim 2003.  (c) "A planning strategy for diversity-oriented synthesis". Angewandte Chemie. 43 (1): 46-58. Ocak 2004. 
  21. ^ "The small-molecule approach to biology: Chemical genetics and diversity-oriented organic synthesis make possible the systematic exploration of biology”, S L Schreiber, C&E News, 2003, 81, 51-61.
  22. ^ "From knowing to controlling: a path from genomics to drugs using small molecule probes". Science. 300 (5617): 294-5. Nisan 2003. 2 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Temmuz 2020. 
  23. ^ "High-throughput screening of small molecules in miniaturized mammalian cell-based assays involving post-translational modifications". Chemistry & Biology. 6 (2): 71-83. Şubat 1999. 
  24. ^ "Printing Small Molecules as Microarrays and Detecting Protein-Ligand Interactions en Masse" Gavin MacBeath, Angela N. Koehler, Stuart L. Schreiber J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 7967-7968.
  25. ^ "Printing proteins as microarrays for high-throughput function determination". Science. 289 (5485): 1760-3. Eylül 2000. 
  26. ^ Schreiber SL (Temmuz 2005). "Small molecules: the missing link in the central dogma". Nature Chemical Biology. 1 (2): 64-6. 
  27. ^ "Small molecule inhibitor of mitotic spindle bipolarity identified in a phenotype-based screen". Science. 286 (5441): 971-4. Ekim 1999. 
  28. ^ Wainwright (16 Temmuz 2015). "Lumacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis Homozygous for Phe508del CFTR". New England Journal of Medicine. 373 (3): 220-231. 
  29. ^ Viswanathan (2017). "Dependency of a therapy-resistant state of cancer cells on a lipid peroxidase pathway". Nature. 547 (7664): 453-457. 
  30. ^ Kato (2016). "Diversity-oriented synthesis yields novel multistage antimalarial inhibitors". Nature. 538 (7625): 344-349. 
  31. ^ "National Academy of Medicine Elects 85 New Members". National Academy of Medicine. 15 Ekim 2018. 20 Ekim 2018 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Mayıs 2019.