Bupropion

Bupropion, ilk ticari isimleri olan Wellbutrin ve Zyban olarak da bilinen ilaçdır. Öncelikle majör depresif bozukluğu tedavisinde ve sigarayı bırakmada destek amaçlı kullanılan atipik antidepresandır.[1][2] Bupropion etkili bir antidepresan kabul edilir ancak antidepresan tedavide birinci basamak kullanılmakta olan seçici serotonin geri alım inhibitörü'ne (SSRI) tam yanıt alınmayan durumlarda ek ilaç olarak da kullanılmaktadır.[2][3] Bupropion'u diğer antidepresanlardan ayıran birkaç özelliği vardır: Genellikle cinsel işlev bozukluğuna ve kilo alımına neden olmazlar [2] ve uyku hali ile ilişkili değildirler.[4] Ayrıca hipersomniya ve yorgunluk semptomlarını iyileştirmede SSRI'lardan daha etkilidir.[5]

Bupropion
Bupropion 1.svg
Bupropion molecule ball.png
Sistematik (IUPAC) adı
(RS)-2-(tert-Butylamino)-1-(3-chlorophenyl)propan-1-one
Kimlik belirteçleri
CAS numarası 34911-55-2
ATC kodu N06 AX12
PubChem 444
DrugBank DB01156
Kimyasal özellikler
Kimyasal formül C13H18O1N1Cl1
Farmakokinetik özellikler
Proteine bağlanma % 84
Metabolizma Karaciğer
Yarılanma ömrü 11-21 Saat
Atılma % 87 Böbrek ile idrar.
Tedavi bilgileri
Gebelik kategorisi ABD - C
Uygulama yolu Oral

Bupropion'un yaygın yan etkileri ağız kuruluğu, bulantı, kabızlık, uykusuzluk, anksiyete, titreme ve aşırı terleme olarak sayılabilir.[6] Artan kan basıncı da dikkat çekicidir.[7] Nadir fakat ciddi yan etkileri epileptik nöbet,[6] karaciğer toksisitesi,[8] psikoz,[9] ve aşırı doz kullanım riskini içerir.[10] Hamilelik sırasında bupropion kullanımı, doğuştan kalp kusurları olasılığının artmasına sebep olabilir.[11]

Bupropion, bir norepinefrin-dopamin geri alım inhibitörü ve bir nikotinik reseptör antagonisti olarak etki yapar.[12] Kimyasal olarak, doymuş katinonların ve daha genel olarak doymuş amfetaminlerin ve doymuş fenetilamin sınıfına ait bir aminoketondur.[13][14]

Bupropion 1969 yılında Burroughs Wellcome'da çalışan Nariman Mehta tarafından formüle edilmiştir.[15] İlk olarak 1985 yılında Amerika Birleşik Devletleri'nde tıbbi kullanım için onaylanmıştır.[16] Bupropion, 2000 yılında yeniden adlandırılmadan önce, ilk olarak amfebutamon jenerik adıyla tanımlanmıştır.[17] 2018'de, 24' milyon reçete ile Amerika Birleşik Devletleri'nde en sık reçete edilen 27. ilaç olmuştur.[18][19]

Tıbbi kullanımlarDüzenle

DepresyonDüzenle

Kontrollü klinik çalışmaların çoğu, depresyon tedavisi için bupropionun etkinliğini desteklemektedir.[20][2][21] Karşılaştırmalı bire bir klinik çalışmalar, bupropiyonun depresyona karşı fluoksetin, sertralin, paroksetin ve venlafaksine karşı yanıt oranında benzer olduğunu göstermektedir. Ancak remisyon oranı buproprion lehine olma eğilimindedir.[2]

Sonbahar ve kış aylarında verilen bupropion, tekrarlayan mevsimsel duygudurum bozukluğundan mustarip olanlarda depresyon gelişimini önler: Bupropion alan katılımcıların %15'i majör bir depresif dönem yaşarken, plasebo alanların %27'si bu durumu yaşamıştır.[22] Bupropion, diğer antidepresanlara benzer etki bipolar bozuklukta depresyonun iyileşmesine katkı sağlar.[23]

Bupropion, onu diğer antidepresanlardan ayıran birkaç özelliğe sahiptir: örneğin, çoğu antidepresandan farklı olarak, genellikle cinsel işlev bozukluğuna neden olmaz ve cinsel yan etkilerin ortaya çıkması plasebodan farklı değildir.[2][24] Bupropion tedavisi kilo alımı ile ilişkili değildir; aksine, çalışmaların çoğunda bupropion ile tedavi edilen katılımcılarda önemli kilo kaybı gözlemlenmiştir.[2] Bupropion tedavisi ayrıca diğer antidepresanların yol açabileceği uyku hali ile de ilişkili değildir.[4] Bupropion, depresyonlu hastalarda hipersomni ve yorgunluk semptomlarını iyileştirmede seçici serotonin geri alım inhibitörlerinden (SSRI'lar) daha etkilidir. [5][25] Yüksek anksiyeteli depresyon tedavisinde bupropion ile karşılaştırıldığında SSRI'lar avantajlı görünmektedir. Orta veya düşük kaygılı depresyon için ise benzer sonuçlara sahiptir.[26]

Kullanılan bir SSRI'ya bupropion eklenmesi SSRI'ye yanıt alınamadığında yaygın bir stratejidir [3] ve klinik deneylerle kanıtlanmıştır.[2] Bununla birlikte, atipik antipsikotik aripiprazol ilavesine göre daha yetersiz görünmektedir.[27]

Sigara bırakmaDüzenle

Sigarayı bırakmaya yardımcı olarak reçete edilen bupropion, tütün arzusunun şiddetini ve depresif ruh hali, sinirlilik, konsantrasyon güçlüğü ve iştah artışı gibi yoksunluk semptomlarını azaltır [28][29][30][31] . Başlangıçta bupropion, sigarayı bıraktıktan sonraki ilk haftalarda sıklıkla meydana gelen kilo alımını yavaşlatır. Ancak zamanla bu etki önemsiz hale gelir.[31]

Bupropion tedavisi yedi ila on iki hafta sürer ve hasta yaklaşık on gün sonra tütün kullanımını bırakır.[31][32] Tedavi dönemi sonrası bupropionun sigaradan uzak durmayı sürdürmedeki etkinliği ise sonraki 3 ayda tütün yoksunluğu yaşama oranı %37' iken bir yılda %20'ye düşerek zamanla azalır.[33] Bupropion tedavisinin uzatılmasının sigaranın tekrarlanmasını önlemeye yardımcı olup olmadığı açık değildir.[34]

Genel olarak, tedaviden altı ay sonra bupropion, sigarayı bırakma olasılığını plaseboya kıyasla yaklaşık 1,6 kat artırır. Bu açıdan bupropion, nikotin replasman tedavisi kadar etkilidir ancak vareniklinden daha düşüktür. Bupropion ve nikotin replasman tedavisini birleştirmek, bırakma oranını artırmaz.[35]

Çocuklarda ve ergenlerde, sigarayı bırakmak için bupropion kullanımının önemli bir fayda sağladığı görülmemektedir.[36] Hamile kadınlarda sigarayı bırakmaya yardımcı olmak için kullanımına ilişkin kanıtlar yetersizdir.[37]

Dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğuDüzenle

DEHB tedavisi, bupropionun onaylanmış bir kullanımı değildir ve Amerikan Pediatri Akademisi'nin DEHB tedavisine ilişkin mevcut (2019) kılavuzunda bahsedilmemiştir.[38] Hem yetişkinlerde hem de çocuklarda DEHB tedavisi için bupropionun sistematik incelemeleri, bupropiyonun DEHB için etkili olabileceğini belirtmektedir. Ancak bu sonucun dikkatle yorumlanması gerektiği konusunda uyarıda bulunmaktadır. Çünkü klinik araştırmalar hasta sayısının azlığı ve çalışma kalitesi riski nedeniyle düşük kalitededir.[39][40][41][42]

Cinsel işlev bozukluğuDüzenle

Bupropion, diğer antidepresanlardan daha az cinsel işlev bozukluğuna neden olur.[43] Bir dizi çalışma, bupropionun diğer antidepresanlardan daha az cinsel işlev bozukluğu yapmadığını ama SSRI antidepresanlarının neden olduğu cinsel işlev bozukluğu dahil olmak üzere cinsel işlev bozukluğunu [44] hafifletmeye yardımcı olabileceğini göstermektedir.[45] Bupropion veya bir bupropion/trazodon kombinasyonunun, hipoaktif cinsel istek bozukluğu (HSDD) olan ve depresyonda olmayan kadınlarda bazı cinsel işlev ölçümlerini iyileştirebileceğini öne süren küçük çalışmalar da yapılmıştır.[46] Uluslararası Kadın Cinsel Sağlığı Çalışmaları Derneği'nin uzman fikir birliği önerisine göre, sınırlı güvenlik ve etkinlik verilerine rağmen bupropion, HSDD için endikasyon dışı bir tedavi olarak kabul edilebilir.[47]

KontrendikasyonlarDüzenle

Bupropion bazı durumlarda kontrendikedir; Bupropiyona veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda, nöbet insidansı doza bağlı olduğundan, bupropiyon içeren herhangi bir başka ilaçla birlikte kullanılmasında, halen nöbet bozukluğu olan veya nöbet hikayesi olan hastalarda, bilinen merkezi sinir sistemi tümörü olan hastalarda, tedavi sırasında herhangi bir zamanda alkol ya da kullanımının durdurulmasına nöbet riskinin eşlik ettiği bilinen herhangi bir ilaç (özellikle benzodiazepinler ve benzodiazepin-benzeri ilaçlar) kullanmayı birdenbire bırakan hastalarda kullanılmamalıdır. Ayrıca şiddetli karaciğer sirozu olan hastalarda, bulimia veya anoreksia nervoza teşhisi konulan veya bu bozuklukları daha önceden bulunan hastalarda kaçınılmalıdır. Bupropion ve monoamin oksidaz inhibitörlerinin (MAOI) birlikte kullanılması kontrendikedir. İrreversibl MAO inhibitörlerinin kullanılmasının durdurulmasından sonra bupropion tedavisine başlanabilmesi için aradan en az 14 gün geçmiş olmalıdır. Reversibl MAO inhibitörlerinin kullanılmasının durdurulmasından sonra 24 saat geçmiş olması, Bupropion tedavisine başlanabilmesi açısından yeterlidir.[48]

Yan etkilerDüzenle

Yaygın olarak anoreksia, insomnia, baş ağrısı, ağız kuruması ve karaciğer enzimlerinde yükselme gibi yan etkiler gözlenebilir.[48]

FarmakolojiDüzenle

Bupropiyon hidroklorür, suda, etanol ve metanolde kolaylıkla çözünen, kristalize, beyaz renkli bir tozdur. Acı bir tadı vardır ve oral mukozada lokal anestezi hissi oluşturur. Emilim olarak sağlıklı gönüllülere oral yoldan modifiye salımlı tablet olarak günde bir kere 300 mg bupropiyon hidroklorür uygulamasından sonra yaklaşık 160 ng/ml olan maksimum plazma konsantrasyonları (Cmax) yaklaşık 5. saatte gözlenmektedir. Hidroksibupropiyonun eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 20 saattir.[48]

Dış bağlantılarDüzenle

  • "Bupropion". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 9 Nisan 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Ağustos 2021. 
  • "Bupropion hydrochloride". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 23 Ekim 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Ağustos 2021. 
  • "Bupropion hydrobromide". Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 27 Ekim 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Ağustos 2021. 

KaynakçaDüzenle

  1. ^ Martindale: The Complete Drug Reference. 37th. 2011. s. 402. ISBN 9780853699828. 
  2. ^ a b c d e f g h "Bupropion: a systematic review and meta-analysis of effectiveness as an antidepressant". Therapeutic Advances in Psychopharmacology. 6 (2): 99-144. April 2016. doi:10.1177/2045125316629071. PMC 4837968 $2. PMID 27141292.  Kaynak hatası: Geçersiz <ref> etiketi: "pmid27141292" adı farklı içerikte birden fazla tanımlanmış (Bkz: Kaynak gösterme)
  3. ^ a b "Clinicians' Views on Treatment-Resistant Depression: 2016 Survey Reports". Am J Geriatr Psychiatry. 24 (10): 913-7. October 2016. doi:10.1016/j.jagp.2016.05.010. PMC 5540329 $2. PMID 27591914. 
  4. ^ a b "Bupropion: a review of its use in the management of major depressive disorder". Drugs. 68 (5): 653-89. 2008. doi:10.2165/00003495-200868050-00011. PMID 18370448. 
  5. ^ a b "Symptoms of fatigue and sleepiness in major depressive disorder". J Clin Psychiatry. 67 Suppl 6 (Suppl 6): 9-15. 2006. PMID 16848671. 
  6. ^ a b "Wellbutrin XL® Prescribing Information" (PDF). GlaxoSmithKline. June 2006. 17 Temmuz 2011 tarihinde kaynağından (PDF) arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Ağustos 2021. 
  7. ^ Wilens TE, Hammerness PG, Biederman J, Kwon A, Spencer TJ, Clark S, Scott M, Podolski A, Ditterline JW, Morris MC, Moore H (2005). "Blood pressure changes associated with medication treatment of adults with attention-deficit/hyperactivity disorder". J Clin Psychiatry. 66 (2): 253-9. doi:10.4088/jcp.v66n0215. PMID 15705013. 
  8. ^ "Antidepressant-induced liver injury: a review for clinicians". Am J Psychiatry. 171 (4): 404-15. April 2014. doi:10.1176/appi.ajp.2013.13050709. PMID 24362450. 
  9. ^ "Bupropion-induced psychosis: folklore or fact? A Systematic Review of the Literature". Gen Hosp Psychiatry. 33 (12): 612-7. November–December 2011. doi:10.1016/j.genhosppsych.2011.07.001. PMID 21872337. 
  10. ^ "Morbidity and Mortality Associated With Medications Used in the Treatment of Depression: An Analysis of Cases Reported to U.S. Poison Control Centers, 2000-2014". Am J Psychiatry. 174 (5): 438-450. May 2017. doi:10.1176/appi.ajp.2016.16050523. PMID 28135844. 
  11. ^ "A Systematic Review and Meta-Analysis Considering the Risk for Congenital Heart Defects of Antidepressant Classes and Individual Antidepressants". Drug Saf. 44 (3): 291-312. March 2021. doi:10.1007/s40264-020-01027-x. PMID 33354752. 
  12. ^ "Pharmacokinetic and pharmacodynamic of bupropion: integrative overview of relevant clinical and forensic aspects". Drug Metab Rev. 51 (3): 293-313. August 2019. doi:10.1080/03602532.2019.1620763. PMID 31124380. 
  13. ^ "Antidepressant-Induced Liver Injury: A Review for Clinicians". 8 Haziran 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Ağustos 2021. 
  14. ^ Case Studies in Medical Toxicology: From the American College of Medical Toxicology. Springer. 2017. s. 85. ISBN 9783319564494. 29 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Ağustos 2021. 
  15. ^ "United States Patent 3,819,706: Meta-chloro substituted α-butylamino-propiophenones". USPTO. 25 Haziran 1974. 7 Kasım 2017 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 2 Haziran 2008. 
  16. ^ "Wellbutrin approval package" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). 30 Aralık 1985. 27 Kasım 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 5 Mayıs 2020. 
  17. ^ "International nonproprietary names for pharmaceutical substances (INN) : proposed international nonproprietary names : list 83". WHO Drug Information. 14 (2). 2000. 
  18. ^ "The Top 300 of 2021". ClinCalc. 26 Nisan 2019 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 18 Şubat 2021. 
  19. ^ "Bupropion - Drug Usage Statistics". ClinCalc. 8 Temmuz 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 18 Şubat 2021. 
  20. ^ "Comparative efficacy and acceptability of 12 new-generation antidepressants: a multiple-treatments meta-analysis". Lancet. 373 (9665): 746-58. February 2009. doi:10.1016/S0140-6736(09)60046-5. PMID 19185342. 
  21. ^ "The comparative evidence basis for the efficacy of second-generation antidepressants in the treatment of depression in the US: A Bayesian meta-analysis of Food and Drug Administration reviews" (PDF). J Affect Disord. 235: 393-398. August 2018. doi:10.1016/j.jad.2018.04.040. PMID 29677603. 29 Kasım 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 4 Ağustos 2021. 
  22. ^ "Second-generation antidepressants for preventing seasonal affective disorder in adults". Cochrane Database Syst Rev. 3: CD011268. March 2019. doi:10.1002/14651858.CD011268.pub3. PMC 6422318 $2. PMID 30883669. 
  23. ^ "Significant Treatment Effect of Bupropion in Patients With Bipolar Disorder but Similar Phase-Shifting Rate as Other Antidepressants: A Meta-Analysis Following the PRISMA Guidelines". Medicine (Baltimore). 95 (13): e3165. March 2016. doi:10.1097/MD.0000000000003165. PMC 4998539 $2. PMID 27043678. 
  24. ^ Clayton AH (2003). "Antidepressant-Associated Sexual Dysfunction: A Potentially Avoidable Therapeutic Challenge". Primary Psychiatry. 10 (1): 55-61. 4 Haziran 2020 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 21 Mart 2013. 
  25. ^ Baldwin DS, Papakostas GI (2006). "Symptoms of Fatigue and Sleepiness in Major Depressive Disorder". J Clin Psychiatry. 67 (suppl 6): 9-15. PMID 16848671. 
  26. ^ "Efficacy of bupropion and the selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of major depressive disorder with high levels of anxiety (anxious depression): a pooled analysis of 10 studies". J Clin Psychiatry. 69 (8): 1287-92. August 2008. doi:10.4088/JCP.v69n0812. PMID 18605812. 
  27. ^ "Pharmacological Treatments for Patients with Treatment-Resistant Depression". Pharmaceuticals (Basel). 13 (6): 116. Haziran 2020. doi:10.3390/ph13060116. PMC 7345023 $2. PMID 32512768. 
  28. ^ "The use of bupropion SR in cigarette smoking cessation". International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. 3 (1): 45-53. 2008. doi:10.2147/copd.s1121. PMC 2528204 $2. PMID 18488428. 
  29. ^ "Antidepressants for smoking cessation". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 4: CD000031. Nisan 2020. doi:10.1002/14651858.CD000031.pub5. PMC 7175455 $2. PMID 32319681. 
  30. ^ "Effectiveness of smoking cessation therapies: a systematic review and meta-analysis". BMC Public Health. 6: 300. 2006. doi:10.1186/1471-2458-6-300. PMC 1764891 $2. PMID 17156479. 
  31. ^ a b c "Bupropion for the treatment of nicotine withdrawal and craving". Expert Rev Neurother. 6 (7): 965-81. July 2006. doi:10.1586/14737175.6.7.965. PMID 16831112.  Kaynak hatası: Geçersiz <ref> etiketi: "pmid16831112" adı farklı içerikte birden fazla tanımlanmış (Bkz: Kaynak gösterme)
  32. ^ "DailyMed - BUPROPION HYDROCHLORIDE SR- bupropion hydrochloride tablet, film coated, extended release". 6 Mayıs 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. 
  33. ^ "Diminishing benefit of smoking cessation medications during the first year: a meta-analysis of randomized controlled trials". Addiction. 113 (5): 805-816. 2018. doi:10.1111/add.14134. PMC 5947828 $2. PMID 29377409. 
  34. ^ Livingstone-Banks (28 Ekim 2019). "Relapse prevention interventions for smoking cessation". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2019 (10). doi:10.1002/14651858.CD003999.pub6. ISSN 1469-493X. PMC 6816175 $2. PMID 31684681. 26 Ocak 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi. Erişim tarihi: 4 Ağustos 2021. 
  35. ^ "Interventions for Tobacco Cessation in Adults, Including Pregnant Persons: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force". JAMA. 325 (3): 280-298. January 2021. doi:10.1001/jama.2020.23541. PMID 33464342. 
  36. ^ "Primary Care-Relevant Interventions for Tobacco and Nicotine Use Prevention and Cessation in Children and Adolescents: Updated Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force". JAMA. 323 (16): 1599-1608. Nisan 2020. doi:10.1001/jama.2020.3332. PMID 32343335. 
  37. ^ "Pharmacological interventions for promoting smoking cessation during pregnancy". Cochrane Database Syst Rev. 3: CD010078. Mart 2020. doi:10.1002/14651858.CD010078.pub3. PMC 7059898 $2. PMID 32129504. 
  38. ^ "Clinical Practice Guideline for the Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Children and Adolescents". Pediatrics. 144 (4): e20192528. October 2019. doi:10.1542/peds.2019-2528. PMC 7067282 $2. PMID 31570648. 
  39. ^ "Bupropion for attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in adults". Cochrane Database Syst Rev. 10: CD009504. October 2017. doi:10.1002/14651858.CD009504.pub2. PMC 6485546 $2. PMID 28965364. 
  40. ^ "Pharmacologic treatment of attention deficit hyperactivity disorder in adults: A systematic review and network meta-analysis". PLOS ONE. 15 (10): e0240584. 2020. doi:10.1371/journal.pone.0240584. PMC 7577505 $2. PMID 33085721. 
  41. ^ "Comparative efficacy and tolerability of medications for attention-deficit hyperactivity disorder in children, adolescents, and adults: a systematic review and network meta-analysis". Lancet Psychiatry. 5 (9): 727-738. September 2018. doi:10.1016/S2215-0366(18)30269-4. PMC 6109107 $2. PMID 30097390. 
  42. ^ "A Systematic Review of the Use of Bupropion for Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Children and Adolescents". J Child Adolesc Psychopharmacol. 27 (2): 112-116. March 2017. doi:10.1089/cap.2016.0124. PMID 27813651. 
  43. ^ "Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: a meta-analysis". J Clin Psychopharmacol. 29 (3): 259-66. June 2009. doi:10.1097/JCP.0b013e3181a5233f. PMID 19440080. 
  44. ^ "A review of the neuropharmacology of bupropion, a dual norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor". Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 6 (4): 159-166. 2004. doi:10.4088/PCC.v06n0403. PMC 514842 $2. PMID 15361919. 
  45. ^ "Women's sexual dysfunction associated with psychiatric disorders and their treatment". Womens Health (Lond). 14: 1745506518762664. 2018. doi:10.1177/1745506518762664. PMC 5900810 $2. PMID 29649948. 
  46. ^ "Evaluation and Management of Hypoactive Sexual Desire Disorder". Sex Med. 6 (2): 59-74. June 2018. doi:10.1016/j.esxm.2018.01.004. PMC 5960024 $2. PMID 29523488. 
  47. ^ "Hypoactive Sexual Desire Disorder: International Society for the Study of Women's Sexual Health (ISSWSH) Expert Consensus Panel Review". Mayo Clin Proc. 92 (1): 114-128. January 2017. doi:10.1016/j.mayocp.2016.09.018. PMID 27916394. 
  48. ^ a b c "Wellbutrin" (PDF). 4 Ağustos 2021 tarihinde kaynağından arşivlendi (PDF). Erişim tarihi: 4 Ağustos 2021.