İlmiye sınıfının yüksek kısmında olduğu için Fatih'e danışmanlık yaptı. Çok geçmeden [[Nişancı]] görevine atandı. Fatih Sultan Mehmed'in hazırlamış olduğu ''Kanunname'''nin yazarının Nişancı Karamanlı Mehmet olduğu belirtilmektedir.<ref>Ayhan Buz (2009), ''Osmanlı Sadrazamları'', İstanbul: Neden Yayınları, , ISBN 978-975-254-278-5 say.25</ref> Fatih Sultan Mehmed'in [[Akkoyunlu]] hükümdarı [[Uzun Hasan]]'a yazmış olduğu yüksek edebi değeri olan mektupları hazırlamakta da sultana destek sağladığı bildirilmektedir.<ref>[http://www.e-tarih.org/biyografi.php?b=219&isim=Karamanî%20Mehmed%20Paşa Karamanlı Mehmet Paşa biyografisi]</ref>
1453'te İstanbul'un Fethi'nden sonra hemen idam edilen sadrazam [[Çandarlı Halil Paşa]]'dan sonra Fatih Sultan Mehmed'in seçtiği sadrazamların hepsi [[devşirme]] asıllı ve saray [[Enderun]] okulu eğitimli "kullar" grubundadır.olduğu Sultanınve Sultan'ın böylece,sadrazamınSadrazam'ın Türk asıllılardan ayrı bir ekipklik kurmasını önlemek istemesiistediği tarihçilerin çok dikkatini çekmiştir. Osmanlı Devleti'nin yükseliş döneminde "kullar" ile "Türk asıllılar" arasında mücadelede "kullar"'ın üstün geldiği bir tarih teorisi olarak çok tartışma doğurmuştur. Bu "tarihsel süreç" içinde 1477'de Karamanlı ve Türk asıllı Karamanlı Mehmet Paşa'nın sadrazam olarak göreve getirilmesinin bu teori ile uyuşmaz olduğuna işaret edilmektedir.<ref>Mevlüt Uluğtekin Yılmaz (1998) ''Osmanlı'nın Arka Bahçesi'', Ankara</ref>Fakat bu durumun bir istisna olduğunu da dikkate almak gerekir.
Karamanlı Mehmet Paşa'nın 3 küsur yıl süren sadareti sırasında Osmanlı Devleti'nin iç idaresinin reformları ile uğraştığı bildirilmektedir.
1481'de Fatih Sultan Mehmet öldüğünde geleneksel olarak sadrazamınSadrazamın yeni sultanSultan tahta geçene kadar eski sultanınSultan'ın ölüm haberini gizli tutması gerekmekteydigerekmekte idi. Sadrazam olan Karamanlı Mehmet Paşa, Fatih'in varisi olan ve İstanbul'dan uzakta bulunan iki oğluna, [[II. Beyazid|Beyazid]]'a [[Amasya]]'ya ve [[Cem Sultan]]'a [[Karaman]]'a, babalarının öldüğünü bildiren haberciler gönderdi.<ref>Nicolae Jorga (çev. Nilüfer Epçeli) (2009) ''Geschiste des osmanischen'' , Cilt 2 . İstanbul: Yeditepe Yayınları, ISBN 975 6480 17 3, say. 204</ref>. Cem Sultan'ın bulunduğu [[Karaman (eyalet)|Karaman Eyaleti]] İstanbul'a daha yakındı ve sadrazamınKaraman Sadrazam'ın doğum şehri memleketiydiidi. Karamanlı Mehmet Paşa'nın bu tutumu, Cem Sultan'ın taraftarı olduğu şüphesini doğurmaktaydı. İstanbul'da bulunan yeniçeriler ise Beyazıt'ın tarafını tutmaktaydı. Daha yeni sultan İstanbul'a ulaşmadan yeniçeriler ayaklandılar ve 4 Mayıs 1481'de Sadrazam Karamanlı Mehmet Paşa'yı öldürdüler.<ref>Lord Kinross (çev. Meral Gaspiralı) (2008), ''The Ottoman Centuries'' İstanbul: Altın Kitaplar, ISBN 978 975 21 0955 1, say. 160</ref>
