[[Dosya:Europe around 650.jpg|thumb|sağ|250px|Yaklaşık 650 yılında Akdeniz havzasının politik durumu.]]
646'da Gregory, Konstans'a karşı bir isyan başlattı. Açıkça görülen sebep, Konstans'ın Monotelitizme destek olması görünse de şüphesiz [[Müslümanların Mısır'ı fethi]]ne ve Bizans Afrika'sına sunduğu tehdide bir karşılıktır.<ref name="ODB"/> Konstantinopolis'dekiteki imparatorluk hükümetinin Müslümanların ilerlemesini durdurması konusundaki başarısızlığı göz önüne alındığında, [[Charles Diehl]]'in sözleriyle "Afrika'nın güçlü valisi için varlıklarını savunmak konusunda beceriksiz olan zayıf ve uzak imparatorluktan ayrılmak büyük bir cazibeydi". Doktrinlerin farklılıklarının yanı sıra Afrika'daki Eksarhlığın uzun süredir var olan özerkliği bu eğilimi güçlendirdi.<ref>Diehl (1896), pp. 554–556</ref> Diğer taraftan Arap vakanüvis [[Taberî]], Gregory'nin isyanının Konstans'ın talep ettiği 300 pound altınlık verginin tetiklediğini iddia eder.<ref name="PmbZ"/> Arap kaynakları, kendisini imparator ilan ettikten sonra madeni paralara kendi resmini bastırdığını iddia ederler, ancak bugüne kadar böyle bir para bulunamamıştır.<ref name="PmbZ"/><ref name="Diehl557">Diehl (1896), p. 557</ref><ref>cf. {{cite journal | last = Guery | first = R. | chapter = Le pseudo-monnayage de l'usurpateur Grégoire, patrice d'Afrique. | journal = Bulletin de la societé francaise de numismatique | year = 1981 | pages = 66–68 | language = French}}</ref> Hem Günah Çıkartıcı Maximus hem de [[Papa I. Theodore]] teşvik etmiş ya da en azından bu girişimde Gregory'yi destekledikleri görülür. Böylece Papa iddiaya göre Maximus'un rüyalarını iletmesi için bir elçi göndermişti, rüya iki rakip melek korosunun "Konstantin [Konstans] ''[[Augustus (unvan)|Augustus]]''{{'}}a zafer" ve "Gregory ''Augustus''{{'}}a zafer" diye bağırıyorlardı, birincisi kademeli olarak sessiz kalıp, ikincisi kazanması üzerineydi.<ref name="ODB"/><ref name="PLRE"/><ref>Diehl (1896), pp. 556–557</ref> İsyan, yalnızca Romalı Afrikalılar arasında değil ayrıca iç taraftaki [[Berberiler]] arasında geniş bir destek bulduğu görülür.<ref name="Diehl557"/>
642-643'te Araplar, [[Trablus]] ile birlikte [[Sirenayka]] ve [[Trablusgarp]]'ın doğu yarısını ele geçirdiler. Ancak Halife [[Ömer]] (634-644) batı yönündeki genişlemeleri durduran bir emir verdi.<ref>Diehl (1896), pp. 557–558</ref>
